Algumas evidências de que o SARS-CoV-2 pode infectar o cérebro vêm de "organoides" - aglomerados de neurônios criados em um prato. Crédito: Erik Jepsen / UC San Diego
A mulher tinha visto leões e macacos em sua casa. Ela estava ficando desorientada e agressiva com os outros, e estava convencida de que seu marido era um impostor. Ela estava na casa dos 50 anos - décadas mais velha do que a idade em que a psicose normalmente se desenvolve - e não tinha histórico psiquiátrico. O que ela tinha, no entanto, era COVID-19. O dela foi um dos primeiros casos conhecidos de alguém que desenvolveu psicose após contrair a doença.
Nos primeiros meses da pandemia COVID-19, os médicos lutaram para manter os pacientes respirando e se concentraram principalmente no tratamento de danos aos pulmões e ao sistema circulatório. Mas mesmo assim, as evidências de efeitos neurológicos estavam se acumulando. Algumas pessoas hospitalizadas com COVID-19 estavam em delírio: estavam confusas, desorientadas e agitadas. Em abril, um grupo no Japão publicou o primeiro relato de alguém com COVID-19 que apresentava inchaço e inflamação nos tecidos cerebrais. Outro relato descreveu um paciente com deterioração da mielina, uma camada gordurosa que protege os neurônios e é irreversivelmente danificada em doenças neurodegenerativas, como a esclerose múltipla.
“Os sintomas neurológicos estão se tornando cada vez mais assustadores”, diz Alysson Muotri, neurocientista da Universidade da Califórnia, San Diego, em La Jolla.
A lista agora inclui acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral e perda de memória. Não é inédito que doenças graves causem tais efeitos, mas a escala da pandemia COVID-19 significa que milhares ou mesmo dezenas de milhares de pessoas já podem ter esses sintomas, e algumas podem enfrentar problemas para toda a vida como resultado.
Ainda assim, os pesquisadores estão lutando para responder a perguntas-chave - incluindo as básicas, como quantas pessoas têm essas condições e quem está em risco. Mais importante ainda, eles querem saber por que esses sintomas específicos estão aparecendo.
Embora os vírus possam invadir e infectar o cérebro, não está claro se o SARS-CoV-2 o faz em uma extensão significativa. Os sintomas neurológicos podem ser resultado de uma superestimulação do sistema imunológico. É crucial descobrir, porque esses dois cenários requerem tratamentos totalmente diferentes. “É por isso que os mecanismos da doença são tão importantes”, disse Benedict Michael, neurologista da Universidade de Liverpool, no Reino Unido.
À medida que a pandemia aumentava, Michael e seus colegas estavam entre os muitos cientistas que começaram a compilar relatos de casos de complicações neurológicas ligadas ao COVID-19.
Em um artigo de 5 de junho , ele e sua equipe analisaram detalhes clínicos de 125 pessoas no Reino Unido com COVID-19 que apresentavam efeitos neurológicos ou psiquiátricos. Destes, 62% sofreram danos ao suprimento de sangue do cérebro, como derrames e hemorragias, e 31% tiveram estados mentais alterados, como confusão ou inconsciência prolongada - às vezes acompanhada de encefalite, o inchaço do tecido cerebral. Dez pessoas com estados mentais alterados desenvolveram psicose.
Nem todas as pessoas com sintomas neurológicos ficaram gravemente doentes em unidades de terapia intensiva. “Vimos esse grupo de pessoas mais jovens sem fatores de risco convencionais que estão tendo derrames e pacientes com alterações agudas no estado mental que não são explicadas de outra forma”, diz Michael.
Os sintomas neurológicos que acompanham COVID-19 incluem delírio, psicose e acidente vascular cerebral. Crédito: Stephane Mahe / Reuters
Um estudo semelhante publicado em julho compilou relatos de casos detalhados de 43 pessoas com complicações neurológicas do COVID-19. Alguns padrões estão se tornando claros, diz Michael Zandi, neurologista da University College London e principal autor do estudo. Os efeitos neurológicos mais comuns são acidente vascular cerebral e encefalite. Este último pode evoluir para uma forma grave chamada encefalomielite disseminada aguda, na qual o cérebro e a medula espinhal ficam inflamados e os neurônios perdem seus revestimentos de mielina - levando a sintomas semelhantes aos da esclerose múltipla. Alguns dos pacientes mais afetados apresentavam apenas sintomas respiratórios leves. “Esse era o cérebro sendo atingido como a principal doença”, diz Zandi.
As complicações menos comuns incluem danos nos nervos periféricos, típicos da síndrome de Guillain-Barré, e o que Zandi chama de “uma confusão de coisas”, como ansiedade e transtorno de estresse pós-traumático. Sintomas semelhantes foram observados em surtos de síndrome respiratória aguda grave (SARS) e síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), também causados por coronavírus. Mas menos pessoas foram infectadas nesses surtos, portanto, menos dados estão disponíveis.
Os médicos não sabem quão comuns são esses efeitos neurológicos. Outro estudo
6 publicado em julho estimou sua prevalência usando dados de outros coronavírus. Os sintomas que afetam o sistema nervoso central ocorreram em pelo menos 0,04% das pessoas com SARS e 0,2% das pessoas com MERS. Dado que existem agora 28,2 milhões de casos confirmados de COVID-19 em todo o mundo, isso pode significar que entre 10.000 e 50.000 pessoas experimentaram complicações neurológicas.
Mas um grande problema na quantificação de casos é que os estudos clínicos geralmente se concentram em pessoas com COVID-19 que foram hospitalizadas, geralmente aquelas que necessitaram de cuidados intensivos. A prevalência de sintomas neurológicos neste grupo pode ser “mais de 50%”, afirma a neurobiologista Fernanda De Felice, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil. Mas há muito menos informações sobre quem teve doença leve ou nenhum sintoma respiratório.
Essa escassez de dados significa que é difícil descobrir por que algumas pessoas apresentam sintomas neurológicos e outras não. Também não está claro se os efeitos permanecerão: COVID-19 pode ter outros impactos na saúde que duram meses.
A questão mais urgente para muitos neurocientistas, entretanto, é por que o cérebro é afetado. Embora o padrão dos distúrbios seja bastante consistente, os mecanismos subjacentes ainda não são claros, diz De Felice.
Encontrar uma resposta ajudará os médicos a escolher os tratamentos certos. “Se for uma infecção viral direta do sistema nervoso central, esses são os pacientes que devemos ter como alvo para o remdesivir ou outro antiviral”, diz Michael. “Considerando que se o vírus não está no sistema nervoso central, talvez o vírus esteja eliminado do corpo, então precisamos tratar com terapias antiinflamatórias.”
Errar seria prejudicial. “É inútil dar os antivirais a alguém se o vírus se foi, e é arriscado dar anti-inflamatórios a alguém que tem um vírus no cérebro”, diz Michael.
Há evidências claras de que o SARS-CoV-2 pode infectar neurônios. A equipe de Muotri é especializada na construção de aglomerados miniaturizados de tecido cerebral, feitos persuadindo células-tronco pluripotentes humanas a se diferenciarem em neurônios.
Em uma pré-impressão de 7 de maio , a equipe mostrou que o SARS-CoV-2 pode infectar neurônios nesses organoides, matando alguns e reduzindo a formação de sinapses entre eles. Trabalho por imunologista Akiko Iwasaki e seus colegas da Yale University School of Medicine, em New Haven, Connecticut, parece confirmar isso usando Organóides humanos, cérebro do rato e alguns exames post mortem, de acordo com um pré-impressão publicada em 8 de Setembro. Mas ainda há dúvidas sobre como o vírus pode chegar ao cérebro das pessoas.
Como a perda do olfato é um sintoma comum, os neurologistas se perguntaram se o nervo olfatório poderia fornecer uma via de entrada. “Todos estavam preocupados que isso fosse uma possibilidade”, diz Michael. Mas as evidências apontam contra isso.
Uma equipe liderada por Mary Fowkes, patologista da Icahn School of Medicine no Mount Sinai na cidade de Nova York, postou uma pré-impressão no final de 9 de maio descrevendo post mortems em 67 pessoas que morreram de COVID-19. “Vimos o vírus no próprio cérebro”, diz Fowkes: microscópios eletrônicos revelaram sua presença. Mas os níveis de vírus eram baixos e não eram detectáveis de forma consistente. Além disso, se o vírus estava invadindo o nervo olfatório, a região cerebral associada deveria ser a primeira a ser afetada. “Simplesmente não estamos vendo o vírus envolvido no bulbo olfatório”, diz Fowkes. Em vez disso, diz ela, as infecções no cérebro são pequenas e tendem a se agrupar em torno dos vasos sanguíneos.
Michael concorda que o vírus é difícil de encontrar no cérebro, em comparação com outros órgãos. Os testes usando a reação em cadeia da polimerase (PCR) muitas vezes não detectam lá, apesar de sua alta sensibilidade, e vários estudos não conseguiram encontrar qualquer partícula de vírus no líquido cefalorraquidiano que envolve o cérebro e a medula espinhal. Uma razão pode ser que o receptor ACE2, uma proteína nas células humanas que o vírus usa para entrar, não se expressa muito nas células cerebrais.
“Parece ser extremamente raro você pegar uma infecção viral do sistema nervoso central”, diz Michael. Isso significa que muitos dos problemas que os médicos estão observando são provavelmente resultado do sistema imunológico do corpo lutando contra o vírus.
Ainda assim, isso pode não ser verdade em todos os casos, o que significa que os pesquisadores precisarão identificar biomarcadores que possam distinguir com segurança entre uma infecção viral do cérebro e a atividade imunológica. Isso, por enquanto, significa mais pesquisas clínicas, autópsias e estudos fisiológicos.
De Felice diz que ela e seus colegas estão planejando acompanhar os pacientes que se recuperaram após a terapia intensiva e criar um biobanco de amostras, incluindo líquido cefalorraquidiano. Zandi diz que estudos semelhantes estão começando na University College London. Os pesquisadores sem dúvida estarão classificando essas amostras durante anos. Embora as questões que eles abordam tenham surgido durante quase todos os surtos de doenças, o COVID-19 apresenta novos desafios e oportunidades, diz Michael. “O que não tivemos desde 1918 é uma pandemia nesta escala.”
Michael Marshal
Nature 585 , 342-343 (2020)
doi: 10.1038 / d41586-020-02599-5
