quinta-feira, 16 de novembro de 2017

USP identifica genes relacionados à progressão do melanoma


Ao tratar linhagens celulares de melanoma humano com um composto sintético semelhante à curcumina – pigmento que dá a cor amarelo-alaranjada ao pó extraído da raiz da cúrcuma (Curcuma longa) – pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) identificaram genes que estão com a expressão alterada em tumores com potencial invasivo e em células malignas refratárias à quimioterapia.
Segundo os cientistas, caso novos estudos confirmem a importância desses genes para a progressão da doença e o ganho de resistência aos medicamentos, eles poderão ser explorados no futuro como biomarcadores para auxílio do diagnóstico ou até mesmo como alvos terapêuticos.
Resultados da pesquisa, apoiada pela FAPESP foram publicados na revista Pharmacological Research.
“Estudos anteriores de colaboradores já haviam demonstrado que o DM-1, composto análogo à curcumina, tem atividade antitumoral em baixas concentrações. Nosso objetivo foi entender quais genes essa substância modula e por que ela é tóxica para o melanoma e não para uma célula normal”, disse Érica Aparecida de Oliveira, pós-doutoranda na Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da USP.
A pesquisa vem sendo desenvolvida sob a supervisão de Silvya Stuchi Maria-Engler, com a colaboração de Helder Nakaya e Gisele Monteiro – todos professores da FCF-USP.
Como explicou Oliveira, a literatura científica conta com algumas centenas de trabalhos atestando as propriedades antioxidantes, antitumorais, antimicrobianas e anti-inflamatórias da curcumina. No entanto, o uso terapêutico desse composto na forma natural é limitado devido à sua má absorção, metabolismo rápido e insolubilidade na água. Para resolver esse problema, cientistas têm desenvolvido análogos sintéticos com pequenas modificações estruturais que visam tornar a molécula mais estável no organismo.
O DM-1 – cujo nome completo é sodium 4-[5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo- penta-1,4-dienyl]-2-methoxy-phenolate – foi sintetizado há alguns anos pelo professor José Agustin Pablo Quincoces Suárez, da Universidade Bandeirantes (Uniban).
“Experimentos com animais feitos por colaboradores mostraram que o tratamento com esse composto é capaz de promover uma redução no volume tumoral. O DM-1 também se mostrou tóxico para culturas de melanoma resistentes à quimioterapia”, contou Oliveira.
Mecanismo de ação
Para desvendar os mecanismos de ação do DM-1, Oliveira recorreu a uma plataforma de toxicogenômica desenvolvida pelo grupo de Monteiro. Trata-se de uma coleção de 6 mil leveduras congeladas, todas mutantes da espécie Saccharomyces cerevisiae, comumente usada na fermentação de pão e cerveja.
“O genoma dessa levedura tem 6 mil genes e, em cada um desses mutantes, um gene diferente foi silenciado. Com isso, pudemos estudar o efeito de um composto de forma muito específica, gene a gene”, explicou Oliveira.
As 6 mil levaduras mutantes foram então descongeladas, distribuídas em placas contendo 96 pequenos poços e tratadas com DM-1. Ao isolar as leveduras que não cresceram na presença do análogo de curcumina, Oliveira obteve uma primeira lista com 211 genes afetados pelo tratamento.
O passo seguinte foi filtrar quais genes dessa lista apresentam homólogos no genoma humano, pois parte poderia estar relacionada a funções específicas de leveduras. Com auxílio de ferramentas de bioinformática e da expertise de Nakaya, o grupo chegou a uma segunda lista com 79 genes candidatos.
“Começamos então a olhar os bancos públicos que armazenam dados genômicos de pacientes com câncer, como o The Cancer Genome Atlas e o Gene Expression Omnibus, para entender de que forma esses genes conversavam entre si”, contou Oliveira.
A análise mostrou que a maioria estava relacionada a vias de sinalização celular que, quando ativas, favorecem a progressão tumoral. É o caso das vias mediadas pelas proteínas MAP quinase e EGFR.
A tarefa seguinte foi investigar quais genes eram importantes para o avanço do melanoma especificamente – focando as análises de bioinformática nas sequências genômicas de portadores da doença.
“Fizemos uma mineração nos dados para mapear genes cuja expressão se alterava durante a progressão do melanoma. Identificamos sete que pareciam ser importantes e, ao olhar os bancos de dados públicos, pudemos ver que de fato muitos pacientes tinham alteração na expressão desses genes”, contou Oliveira.
Em testes in vitro, com uma linhagem de melanoma parental (não resistente ao tratamento), a pesquisadora observou que o tratamento com DM-1 induz a morte celular principalmente por aumentar a expressão de um gene conhecido como TOP-1. Quando ativo, esse gene induz erros na transcrição do DNA e, portanto, causa instabilidade genômica na célula.
Já na linhagem de melanoma resistente, a citotoxicidade foi causada principalmente pelo aumento na expressão do gene ADK, envolvido na produção de energia para a célula.
“Assim como a curcumina, que é uma molécula capaz de interagir com múltiplos alvos celulares e modular múltiplas vias de sinalização, o DM-1 também age em vias diferentes para promover a toxicidade tanto no melanoma parental como no resistente”, avaliou Oliveira.
Novo foco
Em um segundo projeto de pós-doutorado atualmente em andamento, Oliveira pretende investigar mais profundamente a participação do gene TOP-1 e também do ATP6V0B – um dos sete identificados no trabalho anterior – na progressão do melanoma.
“Estamos investigando como esses genes estão expressos em um amplo painel de melanomas: tumores primários, metastáticos, com e sem mutação no gene BRAF, resistentes ou não ao tratamento. E também pretendemos comparar com a expressão em um melanócito normal. O objetivo é entender como esses genes participam da progressão tumoral e o que acontece em cada caso quando eles são inibidos”, disse.
Embora seja a forma mais rara de câncer de pele (cerca de 4% dos casos), o melanoma é sem dúvida a mais letal. A doença se desenvolve a partir dos melanócitos, as células produtoras de melanina. Além do crescimento rápido e do alto potencial para se tornar invasivo e gerar metástase, esse tipo de tumor desenvolve frequentemente resistência às principais drogas usadas no tratamento.
“A existência de diferentes subpopulações celulares dentro de um mesmo tumor é hoje considerado o principal fator associado à resistência ao tratamento. Por isso, acredita-se que a melhor abordagem é a combinação de várias estratégias terapêuticas e, para isso, é importante a descoberta de novos alvos”, disse Oliveira.
Título do artigo: Toxicogenomic and bioinformatics platforms to identify key molecular mechanisms of a curcumin-analogue DM-1 toxicity in melanoma cells  

Melanoma: grupo da USP identifica genes relacionados à progressão da doença (AlexRaths/Thinkstock).

segunda-feira, 6 de novembro de 2017

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Fonte: Eduff

sexta-feira, 27 de outubro de 2017

Alzheimer pode estar associado com problemas no metabolismo, diz pesquisa

O desenvolvimento tardio do Alzheimer ou seja, na terceira idade, pode estar relacionado com problemas na maneira como o corpo produz energia, diz estudo publicado na atual edição do “Scientific Reports”, publicação associada ao grupo “Nature”. O estudo foi coordenado pelos pesquisadores Kai Sonntag e Bruce Cohen, da Harvard Medical School e do McLean Hospital, nos Estados Unidos.
Cientistas partiram da hipótese que, como o Alzheimer é mais comum na idade avançada e esse período condiz também com uma série de disfunções no metabolismo, os dois fatores poderiam estar associados. Soma-se a isso o fato de que o cérebro é o órgão que mais demanda energia no corpo.
Para testar essa premissa, pesquisadores analisaram células da pele de pacientes com Alzheimer tardio e verificaram que eles apresentavam uma disfunção na mitocôndrias (organela celular fundamental para a produção de energia). Eles observaram que a estrutura apresentava uma redução nas moléculas que são importantes na produção de energia, incluindo o dinucleótido de nicotinamida adenina (NDA).
Em seu estudo, Sonntag e Cohen analisaram os perfis bioenergéticos de fibroblastos da pele de pacientes com Alzheimer e de pesssoas saudáveis, em função da idade e da doença.
Os cientistas analisaram os dois principais componentes que produzem energia nas células: a glicólise, que é o mecanismo para converter a glicose em moléculas de combustível para o consumo das mitocôndrias; e a queima desses combustíveis, tarefa que usa oxigênio em um processo chamado de respiração mitocondrial.
Além de uma disfunção no metabolismo das mitocôndrias, as células dos pacientes demonstraram uma mudança na produção de energia na glicólise, com problemas em aumentar a captação de glicose em resposta ao IGF-1, um analógico da insulina. Pesquisadores também observam que, como as células nervosas do cérebro dependem quase inteiramente da energia derivada das mitocôndrias, o fracasso da função mitocondrial pode ser particularmente prejudicial no cérebro.

Imagem de microscópio eletrônico mostra duas mitocôndrias presentes em tecido pulmonar de mamífero. Disfunções nessa estrutura presentes nas células podem estar associadas ao Alzheimer (Foto: Domínio público)

segunda-feira, 23 de outubro de 2017

Elsevier faz doações à Biblioteca do Instituto Biomédico

A Editora de Livros Elsevier fez doações de livros, nesta data, indicados pelos professores de disciplinas do Departamento de Morfologia do Instituto Biomédico da Universidade Federal Fluminense: Professor Dr. Márcio Babinski e Professor Dr. Renato Silveira.
 A chefia da Biblioteca do Instituto Biomédico, bibliotecária Vanja Nadja Ribeiro Bastos, participou deste processo e registra seu agradecimento à Elsevier, através do profissional Alexander Ribeiro, pela contribuição ao acervo de bibliografia básica dos cursos atendidos pela biblioteca, em nome da Superintendência de Documentação da Universidade Federal Fluminense, da direção da Unidade, da equipe da biblioteca e dos seus usuários.









quarta-feira, 18 de outubro de 2017

Comunicação cérebro-máquina: pesquisadores conseguem sensação artificial


Pesquisadores da Universidade de Genebra conseguiram proporcionar uma sensação artificial de um movimento protético para o cérebro.
Desde o início dos anos setenta, os cientistas vêm desenvolvendo interfaces cérebro-computador. A principal aplicação é o uso de próteses neurais em pacientes paralisados ou amputados. Um membro protético controlado diretamente pela atividade cerebral pode recuperar parcialmente uma atividade motora perdida.
Isso é alcançado através da decodificação da atividade neuronal registrada por eletrodos e, então, as traduzindo em movimentos robóticos. Contudo, tais sistemas possuem precisão limitada devido à ausência de feedback sensorial do membro artificial. Neurocientistas na Suíça, se perguntavam se é possível transmitir a sensação faltante de volta ao cérebro por meio de estímulo da atividade neural no córtex. Eles descobriram que não só é possível criar uma sensação artificial dos movimentos neuroprotéticos, mas também que o processo básico de aprendizado ocorre de maneira bem rápida.
As conclusões do estudo, publicadas no periódico científico Neuron, foram obtidas utilizando ferramentas modernas de imagem e simulação óptica, oferecendo uma inovadora alternativa à abordagem clássica com eletrodos.
A função motora é o cerne de todos comportamentos e nos permite interagir com o mundo. Portanto, substituir um membro perdido por uma prótese robótica é assunto de muitas pesquisas, ainda que resultados bem sucedidos sejam raros.
Porque isso ocorre? Até este momento, interfaces cérebro-máquina são amplamente operadas na dependência de percepção visual: o braço robótico é controlado olhando-se para ele. Ou seja, o fluxo direto de informação entre cérebro e máquina permanecia, assim, unidirecional. Porém, a percepção de movimento não é apenas baseada na visão mas principalmente na propriopercepção — a sensação de onde o braço está localizado no espaço.
“Assim sendo, nós nos perguntamos se seria possível estabelecer uma comunicação bidirecional em uma interface máquina-cérebro: ler simultaneamente a atividade neural, traduzi-la em movimento protético e re-injetar um feedback sensorial desse movimento no cérebro”, explica Daniel Huber, professor no Departamento de Neurociência Básica da Faculdade de Medicina da UNIGE.
Ao contrário das abordagens invasivas que usam eletrodos, a equipe de pesquisadores do professor Huber se especializou em técnicas óticas de visualização e estimulação da atividade cerebral. Usando um método conhecido por microscopia de duplo-fóton, eles mediram repetidamente a atividade de centenas de neurônios com resolução de única célula.
Os pesquisadores da Universidade de Genebra acreditam que a razão pela qual essa sensação fabricada é tão rapidamente assimilada é porque é bem provável que ela está ligada a funções cerebrais muito básicas. Sentir a posição dos nossos membros acontece automaticamente, sem pensar muito, e que provavelmente reflete os mecanismos dos circuitos neurais fundamentais. Esse tipo de interface bidirecional pode permitir o desenvolvimento futuro de braços robóticos posicionados com mais precisão nos movimentos, sentindo os objetos tocados ou percebendo a força necessário para segurá-los.
Atualmente os neurocientistas da UNIGE estão examinando como produzir uma resposta sensorial mais eficiente. Eles já são capazes de fazer isso para um único movimento, mas será possível também prover múltiplos canais de respostas em paralelo? Esta pesquisa define as bases para o desenvolvimento de uma nova geração de próteses neurais bidirecionais.




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